Tigres ha inclinado la balanza a su favor ante los equipos de la MLS cuando los enfrentan en la Liga de Campeones de la Concacaf, lo cual tratará de mantener cuando enfrente al New York City en los cuartos de final de ese certamen.
De las cinco ocasiones en que se ha medido a equipos de la MLS, en tres los ha superado para seguir con su camino, pero se ha quedado en el intento de obtener el título.
La primera ocasión que Tigres enfrentó a un equipo de la MLS fue en la edición 2012-2013, en la cual el conjunto Seattle Sounders los eliminó en cuartos de final, al superarlos por marcador global de 3-2.
El equipo de la UANL se volvió a medir a un cuadro del balompié norteamericano en la 2015-2016 y en esa ocasión fue ante el Real Salt Lake, al cual derrotaron 2-0 en el partido de ida, mientras en el de vuelta empataron a una anotación y con ello llegaron a las semifinales.
Para la 2016-2017, los Tigres una vez más tuvieron en su paso a un club del futbol de ese país, ya que en las semifinales se midieron al Vancouver Whitecaps, al que superan con un global de 4-1.
En el 2018, los felinos superaron en la ronda de octavos al Herediano de Costa Rica, por lo cual tuvieron que medirse en los cuartos de final al Toronto, que obtuvo su pase a las semifinales al eliminar a los de Nuevo León, ya que el global culminó 4-4, pero los de la MLS avanzaron por los goles de visitante.
La ocasión más reciente que Tigres jugó ante un club del país norteamericano fue en el 2019, ya que en cuartos de final se midió al Houston Dynamo, al que superó en el acumulado por 3-0.
Ahora, los pupilos del técnico Ricardo Ferretti se enfrentarán al New York City en busca de seguir su camino hacia el campeonato, luego que luchan por su primer título en la Concachampions, en virtud de que ya perdió tres finales de esa justa que fueron ante América, Pachuca y Rayados de Monterrey.